莎普爱思两万字超长公告回复监管部门，称公司广告符合规定

公司在仿制药质量和疗效一致性评价过程中购买了多批次由意大利Angelini 公司生产的商品名为 Bendalina 的苄达赖氨酸滴眼液（批号为：E800、K200、10001），作为研究使用。
后续工作中，在国家滴眼剂产品一致性评价具体要求出台之前，公司将积极与相关部门沟通，提前做好相关工作。待国家食药监总局出台滴眼剂产品一致性评价的相关要求后，及时调整苄达赖氨酸滴眼液一致性评价的实施计划和时间。
公司将根据食药监药化管函〔2017〕181 号文件的要求三年内完成仿制药质
量和疗效一致性评价的全部工作，并将研究评价结果报国家食药监总局药品审评中心。
苄达赖氨酸滴眼液一致性评价后续工作进度安排见下表：
注：若国家滴眼剂产品一致性评价具体要求出台，公司可能会对上述进度做进一步调整。
综上，公司应根据国家食药监总局相关要求在三年内完成一致性评价工作，如未能按要求完成，公司苄达赖氨酸滴眼液将可能不予再注册，不能继续生产和销售。公司已于 2016 年启动苄达赖氨酸滴眼液的一致性评价工作；公司将严格按照国家食药监总局和浙江省食药监局的相关规定，实施和推进一致性评价工作。

问题二：结合药品上市前后的试验及审批情况，详细说明公司产品莎普爱思滴眼液的疗效情况，包括但不限于适用对象、适用阶段、适用症状、治疗效果等问题。同时，请公司自查并说明患者关于产品使用的投诉情况。
回复：（一）白内障药物白内障是世界上居首位的致盲因素，也是我国第一位的致盲眼病。根据白内障主要的致病原因，可分为先天性白内障和后天性白内障两大类，而后者又分为代谢性白内障（主要是糖代谢紊乱性白内障）、老年性白内障、辐射性白内障、药物性白内障、外伤性白内障、后发／继发性白内障以及并发性白内障等。其中以老年性白内障的发生占绝大多数（摘自《眼科临床药理学》第二版，陈祖基主
编）。
苄达赖氨酸滴眼液首先由 Angelini 制药集团于 1983 年在意大利上市，随后
在 20 多个国家注册、生产和开展研究。1990 年，Balfour JA 和 Clissuld SP 综述了各国的研究结果，进一步肯定了苄达赖氨酸的抗白内障作用，认为该药作为醛糖还原酶抑制剂，对糖性白内障与早期老年性白内障有预防和治疗作用。
1、苄达赖氨酸滴眼液国外上市情况
目前，意大利和葡萄牙有苄达赖氨酸滴眼液生产和销售，具体情况如下：

2、苄达赖氨酸滴眼液国内生产厂家情况

（二）公司苄达赖氨酸滴眼液研制过程
1、公司苄达赖氨酸滴眼液的研制过程如下：

2、关于Ⅱ期临床试验
 试验医院
 上海医科大学附属眼耳鼻喉科医院眼科
 浙江医科大学附属第一医院眼科
 浙江医科大学附属第二医院眼科
 上海第二医科大学附属仁济医院眼科
 南京医科大学附属第一医院眼科
目的：评价苄达赖氨酸滴眼液对早期老年性白内障的疗效及不良反应。
方法：5 个临床试验中心对 311 例早期老年性白内障患者 562 眼作随机双盲临床试验，治疗组 214 例 388 眼，对照组 97 例 174 眼，治疗组用0.5%苄达赖氨酸滴眼液 3 次／日，1～2 滴／次，对照组：溶媒液 3 次／日，1～2 滴／次。疗程均为 6 个月。
 结果：
（1）视力改善：主诉视力改善，国际标准视力表视力提高，二组间差距有极显著性（P<0.01）。
（2）晶体混浊度变化有显著性（P<0.05）。
（3）综合疗效分析：用药 24 周，总有效率治疗组为 71.13%，对照组为 31.61%（P<0.01）。
（4）不良反应：以瞬时烧灼感最多，发生率为 52.6%-71.6%（P<0.01）。
异物感次之（P<0.05），畏光流泪疼（P>0.05），无明显组织损伤，无过敏反应。
 结论：0.5%苄达赖氨酸滴眼液对延缓老年性白内障的发展及改善或维持视力有一定的作用，疗效确切。
3、关于Ⅲ期临床试验
 试验医院：
由中华医学会组织，北京同仁医院牵头，北京医科大学第三医院、中山医科大学中山眼科中心、北大医院、宣武医院、西安市第四医院、上海中医药大学附属曙光医院、上海眼科医院、上海中医药大学附属岳阳医院、浙江医科大学附属第一医院、浙江医院、浙江医科大学附属第二医院、杭州市第四人民医院、第一军医大学珠江医院、孙逸仙纪念医院、南京市第一医院、南京医科大学附属第二医院 ；
 目的：进一步考察苄达赖氨酸滴眼液对早期老年性白内障的疗效、不良反应，以期对安全有效性作出确认性评价。
 方法：在北京、上海、广州、南京、杭州等地近 20 个医院参加，对 354例早期老年性白内障患者用 0.5%苄达赖氨酸滴眼液滴眼 3 次／日，1-2滴／次，疗程为 3 个月。
 结果：
（1）自觉症状: 3 个月用药后，68.08%的患者自觉症状好转。
（2）视力改善: 3 个月用药后，62.43%的患者视力(国际标准视力表)提高。
（3）晶体混浊度: 3 个月用药后，23.45%的患者晶体混浊度改善。
（4）综合疗效: 3 个月用药后，总有效率为 73.73%, 与 II 期临床总有效率 71.13%相似。
（5）不良反应: 以瞬时烧灼感最多，发生率为 42.09%-55.65% 。
（6）肝功能: 对其中 88 名患者, 用药前和用药 3 个月后肝功能检查, 结果均正常。
 结论：0.5%苄达赖氨酸滴眼液对延缓老年性白内障的发展及改善或维持视力有一定的作用，疗效确切；是一种安全、有效的新型抗白内障新型药物。
2003 年 4 月，公司提出“苄达赖氨酸滴眼液”由处方药药品转换评价非处方药药品的申请，通过浙江省药品监督管理局上报国家药品监督管理局。国家食品药品监督管理局于 2004 年 12 月发布关于《盐酸萘替芬乳膏等 34 种药品转换为非处方药的通知》（国食药监安[2004]568 号），批准本产品为化学药品甲类 OTC药品。
综上所述，莎普爱思滴眼液的疗效情况：公司苄达赖氨酸滴眼液（即莎普爱思滴眼液）适应症为早期老年性白内障。公司于 1995 年 12 月完成Ⅱ期多中心临床试验，于 1998 年 7 月完成Ⅲ期多中心临床试验。Ⅱ期、Ⅲ期多中心临床结果显示，苄达赖氨酸滴眼液对延缓老年性白内障的发展及改善或维持视力有一定的作用，总有效率分别为 71.13%和 73.73%。
（三）不良反应监测情况
根据公司质量管理部门统计的使用者不良反应记录及国家食品药品监督管理总局药品评价中心的国家不良反应监测系统下载的数据统计：公司苄达赖氨酸滴眼液自上市至 2017 年 10 月，该产品的不良反应上报单位为经营企业、医疗机构、使用者，共收集到该产品不良反应报告一千二百余例，总不良反应上报率低于总销量的 0.001%。不良反应主要为用药部位一过性灼烧感、流泪、刺痛感，约占总上报例数的 90.7%；其次为恶心、呕吐，眼充血、局部红肿、皮疹、瘙痒、皮肤过敏,约占总上报例数的 8.6%；其他上报的不良反应有 1 例视网膜分离、1 例暂时性失明 (报告系统显示不良反应的结果：好转；对原患疾病的影响：不明显)以及不良反应错报等情况。所有不良反应报告显示，没有发现延误治疗、失明、青光眼、葡萄膜炎等并发症的情况。
（四）相关文献国内外有大量文献对苄达赖氨酸对白内障的治疗作用进行研究。根据公司在 google 学术、SpringerLink、ScienceDirect、NCBI、Wiley Online Library、KoreaMed Synapse、pubmed 等网站数据库的查询，国外相关研究举例如下：

问题三：结合莎普爱思滴眼液药品说明书中的适应症表述和广告内容中的适应症表述，核实并说明两者的一致性情况，是否曾受行政处罚或被采取监管措施，相关广告是否合规并评估其适当性，是否充分提示了相关风险。
回复：（一）公司经审批并在有效期内的广告及自查相关情况
截至 2017 年 12 月 7 日（公司接到浙江省食药监局相关通知的日期），公司经审批并在有效期内的广告批准文号共 74 个，其中 40 个视频广告、27 个图文广告和 7 个声音广告。具体情况如下：
根据国家食药监总局《总局关于莎普爱思滴眼液有关事宜的通知》（食药监药化管函〔2017〕181 号）和浙江省食药监局《转发国家食品药品监督管理总局关于莎普爱思滴眼液有关事宜的通知》（浙食药监函〔2017〕209 号）（以下简称“通知”）文件的最新要求，公司药品批准广告应严格按照说明书适应症中规定的文字表述，不得有超出说明书适应症的文字内容；对发布在国内各媒介上有关苄达赖氨酸滴眼液的广告、宣传、标识、标语等，严格对照药品说明书适应症中规定的文字表述和广告法规有关规定进行自查，不符合规定的，立即纠正，并报当地市场监管局。
公司于 2017 年 12 月 7 日立即对公司经审批并在有效期内的上述 74 个广告的广告批准文号，广告内容、广告风险提示语与目前在国内各媒介上发布在广告进行对照自查工作；以视频和声音广告为例，公司自查了如下相关内容：

（二）有关媒体报道公司广告受到处罚情况及公司核查情况如下：
1、2011 年 6 月 3 日，广东省食品药品监督管理局公布广东省 2011 年第 4期违法药品广告，莎普爱思生产的“苄达赖氨酸滴眼液”因 2011 年 3 月在深圳电视台都市频道违法发布广告 350 次被曝光。
核查说明：
根据《中华人民共和国药品管理法》第六十条和六十一条规定，药品广告须经企业所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准，并发给药品广告批准文号；未取得药品广告批准文号的，不得发布。药品广告的内容必须真实、合法，以国务院药品监督管理部门批准的说明书为准，不得含有虚假的内容。
药品广告不得含有不科学的表示功效的断言或者保证；不得利用国家机关、医药科研单位、学术机构或者专家、学者、医师、患者的名义和形象作证明。
经核查，媒体查询到公司广告发布涉嫌违法的实际情况如下：
广东省食品药品监督管理局印发的 2011 年第四期《违法药品广告公告》的通知，公司在深圳电视台都市频道中投放的广告涉嫌违规，刊播时间是 2011 年3 月 1 日 至 31 日。
公司在深圳电视台都市频道中投放的广告内容经过浙江省食品药品监督管理局审核，取得了相关药品广告批准文号，且在广告播出地广东省食品药品监督管理局进行过备案。
公司在上述电视台投放的电视广告均为已通过审核、备案的电视广告，且播出的电视广告内容与药品监督管理部门审核批准的电视广告内容一致。公司并未因上述广告发布行为受到药品监督管理部门的行政处罚。
2、2012 年 11 月，长沙市药品流通行业协会宣布莎普爱思治疗白内障的产品“莎普爱思”因涉嫌严重违法药品广告，被勒令下架暂停销售，指出商品涉嫌违反《药品广告审查办法》的相关规定，含有不科学地表示药品功效的断言和保证等行为，严重欺骗、误导了消费者。
核查说明：
长沙市药品流通行业协会是由药品批发、零售连锁企业共同发起设立的区域性药品流通行业协会，公司也并未收到过有关长沙市药品流通行业协会的任何通知或文件。经核查，实际情况如下：
长沙药品流通行业协会要求长沙的会员药店暂停销售本公司广告的药品，但在几周后公司广告药品仍可继续销售。同期公司完全相同的广告在湖南电视台经济频道、电视剧频道均一直正常播放。
公司在湖南省投放的广告内容均经过浙江省食品药品监督管理局审核，取得了相关药品广告批准文号，在广告播出地湖南省食品药品监督管理局进行过备案。
广告内容经过严格的审查、备案程序，不存在广告内容违法的情况。经查询国家食药监总局网站，公司未因上述药品广告宣传受到相关处罚。
3、2009 年 6 月，深圳市药监局通报，莎普爱思滴眼液在广州某知名报纸的一底条广告夸大药物疗效。
经核查，公司尚未查询到深圳市药监局的相关通报。根据相关法律法规，公司并未因该广告受到有关部门的行政处罚。
综上，经自查，公司广告符合药品广告审查发布的相关规定，公司发布的广告内容与药品监督管理部门审核批准的相应广告内容一致，未因广告发布受到行政处罚或被采取监管措施。
另外，2017 年 12 月 15 日据新京报报道“复审莎普爱思广告：审慎面对公众关切”提到近日国家食药监总局责成浙江食药监局，立即对莎普爱思产品广告内容进行复审。现将有关情况说明如下：
浙江省食品药品稽查局于 2017 年 12 月 7 日下午就该项工作约谈公司主管广告负责人。2017 年 12 月 9 日上午，浙江省食品药品稽查局约谈公司法定代表人、
主管广告负责人及具体经办人员，要求携带已审批并在有效期内的广告资料（包括视频、平面、广播等），并对公司提供的正在发布的广告内容（包括广告词、画面、字幕、旁白等），从广告内容、表现形式、实际视听效果等方面，依法、
依规、依标准进行全面逐项复核，并抽取部分近期在播广告与审批内容进行比对，对已批准并在有效期内的广告内容进行复核，未发现公司广告资料与批准的广告内容不一致。
根据国家食药监总局、浙江省食药监局的最新通知，公司已批准并在有效期内的药品广告内容与上述通知中对广告内容的最新要求不符，公司主动提出自2017 年 12 月 12 日起暂停发布已审批的广告。公司新发布的广告将继续严格按照药品广告审查的有关规定和国家食药监总局、浙江省食药监局的新要求执行，对公司广告进行制作并重新履行广告发布的相关审批备案程序。
（三）公司对前述广告逐一进行自查，主要结论如下：
1、国家药监部门批准的苄达赖氨酸滴眼液说明书和公司上述广告内容中适应症表述都为“早期老年性白内障”；
2、公司全部广告均经过浙江省食品药品监督管理局审核批准，取得了相关药品广告批准文号；浙江省以外发布的广告，公司均按相关要求已在该广告发布地的主管机关进行了备案；
3、公司全部广告均按有关法律法规的要求标明禁忌、不良反应；
4、公司未因广告发布受到行政处罚或被采取监管措施。
5、经自查，公司已批准并在有效期内的药品广告内容与上述通知中对广告内容的最新要求不符。公司主动提出自 2017 年 12 月 12 日起暂停发布已审批的广告。公司新发布的广告将继续严格按照药品广告审查的有关规定和国家食药监总局、浙江省食药监局的新要求执行，对公司广告进行制作并重新履行广告发布的相关审批备案程序。

问题四：公司后续开展广告自查工作、执行药品 GMP、GSP 的具体计划和时间安排。
回复： 
（一）广告后续开展自查工作的具体计划和时间安排公司新广告将严格按照国家食药监总局《总局关于莎普爱思滴眼液有关事宜的通知》（食药监药化管函〔2017〕181 号）和浙江省食药监局《转发国家食品
药品监督管理总局关于莎普爱思滴眼液有关事宜的通知》（浙食药监函〔2017〕209 号）文件中的规定，由浙江省食品药品监督管理局审核批准，获得广告批准文号。并计划建立广告自查制度，每季度对公司发布在国内各媒介上的产品广告、宣传、标识、标语等进行自查，自查主要内容为广告内容、广告批准文号，广告有效期等。确保公司所发布的广告内容与食药监局审核批准的广告内容一致。
经进一步核查，公司及同行业可比公司广告费有关情况如下：
公司广告费用较高主要原因如下：
（1）公司产品较为单一，目前滴眼液产品占公司营业收入比重超过 75%
（2016 年经审计数），与其他多品种经营的上市公司相比，本公司通过广告投入提高品牌知名度，弥补公司产品品种单一的不足。
（2）根据《药品广告审查发布标准》的规定，处方药“不得在大众传播媒介发布广告或者以其他方式进行以公众为对象的广告宣传”。因此，以处方药产品为主的上市公司（如云南白药、白云山）广告费用占比较小，公司主要产品莎普爱思滴眼液系非处方药产品，因此可以在大众传播媒介发布广告。
（3）不同上市公司采取不同的营销策略，营销策略包括不限于广告、地面推广、学术推广等形式。因此，若综合考虑地面推广、学术推广等宣传手段产生的费用，公司在同行业上市公司中水平处于中等偏上水平。根据 Wind 数据库，我们统计了 A 股上市的全部 156 家医药制造业公司（剔除异常数据）的广告宣传推广费，2016 年公司广告宣传推广费金额为 32,357.75 万元，全行业排名 32名；广告宣传推广费占营业收入的比重为 33.06%，全行业排名 6 名。
综上，公司将调整传播策略，减少广告的投放量，加强白内障防治的宣传工作，和医疗机构一起开展健康类的公益项目，并与相应公益组织合作资助贫困地区白内障患者的治疗，更多的体现上市公众公司的社会责任。
公司将加强对眼部疾病治疗的研究投入，提高新药研发能力，加大对公益事业的投入，提升公司的品牌形象，此外，公司将继续关注并购机会，不断丰富公司的产品储备，并加大新产品的推广力度，降低对单一产品的依赖程度，维持公司经营业绩的稳定。
（二）药品 GMP、药品 GSP 的执行情况
执行药品 GMP、药品 GSP 是药品生产及经营企业日常生产和经营活动的基本要求。公司已严格按照新版 GMP 的要求，建立了完整的生产和质量管理体系和文件系统，认真执行相关管理制度，规范公司质量管理，确保产品质量。公司建立了内部审计（自检制度），定期检查评估质量管理体系和文件系统的有效性和适应性，从而保证药品生命周期的质量和安全。
公司在物料采购、产品生产、质量管理、过程控制等各个环节都制订了严格
的质量管理制度。公司所有原辅料均由采购部从经质量管理部批准并定期评估的“合格供应商目录”范围内选取供应商进行物料采购。严格按照 GMP 组织生产和实施生产过程的质量监控，对各产品制定并执行比国家法定标准更严格的内控标准。针对药品储运，公司按药品 GSP 要求制订并实施了产品在库管理制度及产品销售管理制等。公司建立了用户投诉管理制度、药品不良反应报告和监测管理制度、用户投诉处理标准操作规程、产品召回标准操作规程，明确了各相关部门的职责，由质量管理部门专人负责用户投诉处理、记录、收集登记。
(来源：澎湃新闻)