刚刚过去的2020年，我们等来了PD-1/PD-L1抑制剂大爆发的1年，不仅有更多的适应症获批，而且更关键的是国产的4款PD-1/PD-L1抑制剂均被纳入了医保范围内，大大降低了治疗的费用，可以说是一个很大的喜讯。
同时，有很多朋友对PD-1/PD-L1抑制剂很关注，也经常会收到与此有关的问题。今天，我们将其中最高频的10大问题进行了整理，做一次简明扼要的科普。
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01.什么是PD-1抑制剂？
PD-1抑制剂，包括PD-1抗体和PD-L1抗体，是一类免疫治疗的新药。主要的作用机制，是阻断PD-1和PD-L1之间的相互作用，因为这两个蛋白的相互作用，会帮助肿瘤逃脱免疫系统的追杀，典型的“助纣为虐”。PD-1/PD-L1抗体，通过阻断这种“罪恶的连接”，促进病人自身的免疫系统杀伤肿瘤。
02.目前国内上市的PD-1抑制剂有哪些？
伴随着PD-1/PD-L1的上市进程，目前国内已上市了多款疗法，并且也获批了多种的适应症，我们可以看一下国内关于PD-1/PD-L1抑制剂信息的汇总表格：
▲可点击查看大图（图源：美中嘉和）
目前，国产的4款PD-1/PD-L1抑制剂已经全部进入医保，相对来说，患者的年治疗费用已经降到3~4万/年，并且从目前的大规模临床试验来看，其作用原理和性质相似，因此来说，根据适应症和已经获批信息和价格进行综合决策比较合适。
03.什么样的病人适合PD-1抑制剂？
从原理上面来说，PD-1抑制剂的作用原理是相对普遍的，我们也可以看到在很多癌症中，PD-1抑制剂都可以发挥很好的治疗效果，因此，目前很多PD-1抑制剂的临床研究都在不断扩充治疗的边界。
因此，如果是已经获批的适应症，建议选择对应的价格可以承受的抑制剂使用；对于未获批的适应症，查看是否有对应的临床试验，在没有有效的治疗方式后或常规治疗失败后，经过医生综合评估，慎重选择。
04.PD-1抑制剂的有效率？
目前，对于绝大多数上文提及的肿瘤，在未经筛选的晚期病人中，单独使用PD-1抑制剂，有效率大约在10%-30%。
经典型霍奇金淋巴瘤是一个例外，单独使用，有效率高达80%以上。但是不可否认的是：PD-1抑制剂可以和很多已有的疗法联合使用，从而使得治疗效果大幅度提升。
目前的临床研究已经证实，不论是手术、放化疗还是靶向药都可以和PD-1抑制剂联合使用，从而有效地提高癌症治疗效果。
05.PD-1抑制剂有哪些副作用？
PD-1抑制剂总体的副作用是远小于化疗的。最常见的副作用是“流感”样的表现：发热、乏力、头晕、全身肌肉酸痛、嗜睡等，上述症状大约出现在1/3的病人中，对症处理后，可逐步缓解。
然而，并不是说PD-1抑制剂就毫无风险。大约5%-10%的患者，会出现严重的免疫相关的炎症反应：免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎，此外部分患者会出现垂体炎和甲状腺减退症。上述免疫性炎症，如果发现不及时，处理不到位，偶尔也会发生致命的事故。因此，选择PD-1抑制剂治疗时，也要时刻牢记风险，不可麻痹大意，最好在有经验的临床医生的指导和监督下完成。
06.如何评价PD-1抑制剂疗效？
对于绝大多数实体瘤（淋巴瘤除外），PD-1抑制剂起效的平均时间大约是2-4个月。因此，我们鼓励患者平均每6周（1.5个月）左右全面复查影像学。
影像学上如果肿瘤出现了缩小，那自然是好事。如果第一次复查，肿瘤不大不小，或者还略有增大，我们鼓励患者继续用药（因为6周的时候，PD-1抑制剂普遍还来不及起效），等第二次复查再看。如果第二次复查，肿瘤继续增大，那么对于大多数经济条件一般的患者，甚至需要考虑是否停药，还是继续坚持（少数病友需要用药几个月甚至半年、一年，药物才起效）。
07.能否预测PD-1抑制剂是否有效？
目前有不少可以预测PD-1抑制剂疗效的指标，相对比较靠谱（也不是十全十美）的有如下三个：
1、PD-L1表达水平
用病理切片，做免疫组化，看病理组织中PD-L1的表达率。注意，不是用基因检测法，而是免疫组化；不是测PD-1，而是测PD-L1。肺腺癌、恶性黑色素瘤、膀胱癌、头颈部肿瘤等建议测这个指标。PD-L1表达率越高，有效率越高。
2、MSI/dMMR
拿病理切片，用基因检测法测MSI；或者用免疫组化法，测dMMR。消化道肿瘤患者，建议测这个指标。MSI/dMMR阳性的消化道肿瘤病人，适合PD-1抑制剂治疗。
3、肿瘤突变负荷TMB
拿病理切片（实在不行，也可以拿外周血代替），做肿瘤突变基因检测，单位长度的DNA上所含有的肿瘤突变越多，有效率越高。
08.PD-1抑制剂联合治疗效果如何？
在前面我们也提到，在绝大多数肿瘤中，PD-1抑制剂单独使用的有效率约在10%-30%；但是联合治疗却可以大幅度提高治疗效果。目前，主流的联合方式有如下几种：
1、联合另一个免疫治疗药物：目前PD-1抑制剂联合CTLA-4抗体已经证实批准用于恶性黑色素瘤，在其他肿瘤中也有初步的数据；此外，IDO抑制剂、TIM-3抑制剂等新型的免疫治疗新药，正在研发中。
2、联合化疗：PD-1抗体联合化疗，已经被批准用于晚期非鳞非小细胞肺癌一线治疗；用于胃癌、肠癌、三阴性乳腺癌等也有不错的初步数据。
3、联合放疗：PD-1抑制剂联合放疗，在肺癌等几种肿瘤中，已有不错的数据，不过要当心放射性肺炎等副作用。
4、联合靶向药：PD-1抑制剂联合抗血管生成药物（贝伐、阿西替尼、帕唑帕尼等），已有不错的初步数据；但联合EGFR抑制剂，需要当心，可能发生严重的副作用。
5、PD-1抑制剂联合肿瘤免疫疫苗、溶瘤疫苗（T-VEC）、免疫细胞治疗：有初步的探索，目前尚未成熟，依旧需要进一步的研究。
09.使用PD-1抑制剂要用多久？
患者每隔6-8周做一次全面的影像学评价，如果连续两次影像学提示肿瘤增大，那么很可能药物无效，考虑停药，这是第一种情况。
第二种情况是，患者反应出奇地好，肿瘤大部分退缩甚至小部分幸运儿肿瘤完全消失了，这部分患者，到底什么时候停药，目前尚无定论。国外临床试验中，PD-1抑制剂如果有效，最长的可以用满两年。但是，考虑到经济因素和毒副作用等，PD-1抑制剂起效以后，再巩固一段时间，可以酌情考虑减量或者停药。
10.如何克服PD-1抑制剂耐药？
PD-1有效的患者，长时期使用，或停药一段时间后，疾病会出现反弹。一般停药空窗期内出现的疾病复发，再次使用PD-1抑制剂，70%以上的患者会再度有效。而PD-1抑制剂一直没停的患者，突然再次出现疾病进展、复发转移，一般提示为PD-1抑制剂耐药。
来源：咚咚癌友圈、美中嘉和、上海细胞治疗工程中心、医世象
(来源：厚朴方舟)
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